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J y K vuelven a unirse para crear la mejor defensa contra una siniestra seductora que supone el mayor reto de la misión de los Hombre de Negro: proteger la Tierra de la nueva escoria del universo. Han pasado cuatro años desde que los agentes buscadores de extraterrestres evitaran un desastre intergaláctico. Desde entonces, K ha regresado a la comodidad de la vida civil en el servicio postal mientras J continúa su trabajo controlando alienígenas. En una carrera contrareloj, J deberá convencer a K para que se aliste de nuevo en los Hombres de Negro antes de que la Tierra sea destruida.

Durante muchos años los extraterrestres han vivido en la Tierra, mezclados con los humanos, sin que nadie lo supiese. Los Hombres de Negro son unos agentes, pertenecientes a una asociación altamente secreta del gobierno, encargados de controlar a los alienígenas. Ahora dos de estos agentes, uno veterano y otro recién incorporado, y que tienen como misión vigilar a los alienígenas que habitan en la ciudad de Nueva York, descubren a un terrorista galáctico que pretende acabar con la humanidad.

Alex "Hitch" Hitchens (Will Smith) es conocido como el 'Doctor de las citas'. Es el agente de citas con más éxito en Nueva York y puede conseguir que hasta el hombre más mediocre tenga una cita con la mujer de sus sueños. Hitch sabe lo que quieren las mujeres y conoce todos los trucos posibles para que sus clientes masculinos queden con las mujeres más atractivas de la ciudad. Desafortunadamente, también existen los casos perdidos, y ése es Albert (Kevin James), que supondrá un reto para Hitch en su propósito de que Albert consiga salir con una bella y rica famosa (Amber Valletta). Por otro lado, aparece en la vida de Hitch una periodista del mundo del cotilleo, Sara Melas (Eva Mendes), que no cree que exista el "Doctor de las citas".

Eric, un jugador muy talentoso, pero licenciatura universitaria radical-indisciplinados, encuentra su mundo alterado drásticamente después de perder una apuesta de golf a un par de sádicos cirujanos plásticos. estilo de vida de Eric actitud de chico malo viene a un alto como él pierde su dinero, su novia, su dignidad y su swing de golf. Eric y su mejor amigo, Tyler decide tomar a los médicos, en un partido de golf final de "Best-Ball" para recuperar su vida y convertirse en el hombre que debería haber sido desde el principio.

ARob (Bug Hall), Nathan (Kevin M. Horton) y Lube (Brandon Hardesty) son tres amigos del instituto East Great Falls que se proponen como misión conseguir el éxito entre las chicas. Tras varios intentos fallidos, accidentalmente descubren oculta en una biblioteca la “Biblia del Sexo”, una legendaria guía sobre la seducción que contiene multitud de secretos para el éxito sexual, escrito por alumnos de las generaciones anteriores de la escuela. Pero algunas páginas perdidas conducirán a divertidas sorpresas para todos, incluidos los ex-alumnos.

Erik, Ryan, y Cooze comienzan la universidad e ingresan en la Fraternidad Beta, presidida por el legendario Dwight Stifler. Pero el problema comienza cuando una fraternidad de chiflados amenaza con poner fin al libertinaje y la Fraternidad Beta tiene que reivindicar su derecho a la fiesta.

Cuando Erik Stifler se da cuenta de que es el único miembro de la familia Stifler que podría acabar el instituto sin haber perdido la virginidad, decide que tiene que estar a la altura del legado recibido. Después de algunos consejos bienintencionados del padre de Jim (Eugene Levy), Erik está listo para arriesgarse en la anual e infame carrera universitaria desinhibidas provocarán el fin de semana más escandaloso jamás vivido.